Оптимизация противотуберкулезной терапии остается одной из актуальных задач современной медицины. Ингаляционная доставка антибиотиков может способствовать повышению эффективности лечения туберкулеза, поскольку обеспечивает достижение высоких локальных концентраций препарата в легких и снижает риск системных побочных эффектов. Цель исследования – обосновать эффективность ингаляционного противотуберкулезного препарата с пролонгированным высвобождением изониазида методами моделирования фармакокинетики и фармакодинамики. Для описания фармакокинетики были построены многокамерные фармакокинетические модели для перорального и ингаляционного введения изониазида. Параметры модели для пероральной доставки были определены на основании опубликованных данных клинических исследований. Скорость абсорбции для ингаляционной формы была определена по экспериментальным данным проницаемости изониазида через мембрану в системе in vitro. Фармакодинамическая модель учитывала рост и гибель внеклеточной популяции Mycobacterium tuberculosis в зависимости от концентрации препарата. Совмещенное фармакокинетико-фармакодинамическое моделирование показало, что ингаляционная доставка препарата обеспечивает более высокую локальную экспозицию в эпителиальной легочной жидкости при низких концентрациях в плазме и способствует более эффективному подавлению бактериальной популяции, чем пероральный путь. Для дозы 300 мг за двое суток ранняя бактерицидная активность составила (РБА): РБА = 0,568 log10КОЕ/мл/сут (пероральное введение); РБА= 0,677 log10КОЕ/мл/сут (ингаляционное введение, респирабельная фракция (РФ) = 0,6); РБА= 0,688 log10КОЕ/мл/сут (ингаляционное введение, РФ = 1). Общая экспозиция препарата в эпителиальной легочной жидкости (AUC) за 48 часов составила: AUC = 15,31 мг(ч/л (пероральное введение); AUC = 29,06 мг(ч/л (ингаляционное введение, РФ = 0,6); AUC = 48,44 мг(ч/л (ингаляционное введение, РФ = 1). Расчет динамики внеклеточной бактериальной популяции при ингаляционном введении изониазида (15 – 450 мг) позволил определить, что при дозировке 50 – 100 мг изониазида 1 раз в сутки (РФ = 0,6), достигаются значения ранней бактерицидной активности близкие к максимальным. Математическое моделирование подтверждает преимущества ингаляционного пути и служит эффективным инструментом для обоснования доз и разработки ингаляционных лекарственных форм.

1. Lalande L., Bourguignon L., Maire P., Goutelle S. Mathematical modeling and systems pharmacology of tuberculosis: Isoniazid as a case study // J. Theor. Biol. 2016. V. 399. P. 43–52. doi: 10.1016/j.jtbi.2016.03.038.

2. Всемирная организация здравоохранения. Всемирная статистика здравоохранения 2025: мониторинг здоровья в целях достижения Целей устойчивого развития. Женева: WHO, 2025. 337 с.

3. World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2023. Женева: WHO, 2023.

4. Mehta P., Bothiraja C., Kadam S., Pawar A. Potential of dry powder inhalers for tuberculosis therapy: facts, fidelity and future // Artif. Cells Nanomed. Biotechnol. 2018. V. 46. Suppl. 1. P. S791–S806. doi: 10.1080/21691401.2018.1457531.

5. Borghardt J.M., Kloft C., Sharma A. Inhaled therapy in respiratory disease: the complex interplay of pulmonary kinetic processes // Can. Respir. J. 2018. V. 2018. P. 2732017. doi: 10.1155/2018/2732017.

6. Parumasivam T., Chang R., Abdelghany S., Ye T., Britton W., Chan H. Dry powder inhalable formulations for anti-tubercular therapy // Adv. Drug Deliv. Rev. 2016. V. 102. P. 83–101. doi: 10.1016/j.addr.2016.04.015.

7. Fernandes G.F.S., Salgado H.R.N., Santos J.L. Isoniazid: a review of characteristics, properties and analytical methods // Crit. Rev. Anal. Chem. 2017. V. 47. № 4. P. 298–308. doi: 10.1080/10408347.2016.1264193.

8. Grenha A., Alves A.D., Guerreiro F. et al. Inhalable locust bean gum microparticles co-associating isoniazid and rifabutin: Therapeutic assessment in a murine model of tuberculosis infection // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2020. V. 147. P. 38–44. doi: 10.1016/j.ejpb.2019.11.011.

9. Mo P., Hatanaka Y., Furukawa S., Takase M., Yamanaka S., Doi M., Kämäräinen T., Uchiyama H., Kadota K., Tozuka Y. Cocrystal formulation design of 4-aminosalicylic acid and isoniazid via spray-drying based on a ternary phase diagram toward simultaneous pulmonary delivery // Powder Technol. 2024. V. 445. P. 120126. doi: 10.1016/j.powtec.2023.120126.

10. Nainwal N., Sharma Y., Jakhmola V. Dry powder inhalers of antitubercular drugs // Tuberculosis. 2022. V. 135. P. 102228. doi: 10.1016/j.tube.2022.102228.

11. Reddy K., Naraharisetti L., Prasanna V. Excipient-free inhalable combination shell-core microparticles with clofazimine as shell for extended pulmonary retention of isoniazid in core // Int. J. Pharm. 2025. V. 672. P. 125310. doi: 10.1016/j.ijpharm.2025.125310.

12. Shao Z., Tam K., Achalla V., Woon E., Mason A., Chow S., Yam J. Synergistic combination of antimicrobial peptide and isoniazid as inhalable dry powder formulation against multi-drug resistant tuberculosis // Int. J. Pharm. 2024. V. 654. P. 123960. doi: 10.1016/j.ijpharm.2023.123960.

13. Singh A., Verma R., Mukker J., Jadav A., Muttil P., Sharma R., Mohan M., Agrawal A. Inhalable particles containing isoniazid and rifabutin as adjunct therapy for safe, efficacious and relapse-free cure of experimental animal tuberculosis in one month // Tuberculosis. 2021. V. 128. P. 102081. doi: 10.1016/j.tube.2021.102081.

14. Muliaditan M., Teutonico D., Ortega-Muro F., Ferrer S., Della Pasqua O. Prediction of lung exposure to anti-tubercular drugs using plasma pharmacokinetic data: implications for dose selection // Eur. J. Pharm. Sci. 2022. V. 173. P. 106163. doi: 10.1016/j.ejps.2022.106163.

15. Imran M., Alzahrani H.A., Elmagzoub R.M. et al. A Systems Biology Approach to Elucidating Functional and Genomic Signatures in Host-Pathogen Interactions of Triple Infections: Tuberculosis, HIV, and SARS-CoV-2 // J. Pure Appl. Microbiol. 2025. V. 19. № 2. P. 1024–1041. doi: 10.22207/JPAM.19.2.27.

16. Otalvaro J.D., Hernandez A.M., Rodriguez C.A. et al. Population pharmacokinetic models of antituberculosis drugs in patients: A systematic critical review // Ther. Drug Monit. 2021. V. 43. № 1. P. 108–115. doi: 10.1097/FTD.0000000000000809.

17. Gumbo T., Angulo-Barturen I., Ferrer-Bazaga S. Pharmacokinetic-pharmacodynamic and dose-response relationships of antituberculosis drugs: recommendations and standards for industry and academia // J. Infect. Dis. 2015. V. 211. Suppl. 3. P. S96–S106. doi: 10.1093/infdis/jiu610.

18. Lake M.A., Adams K.N., Nie F. et al. The human proton pump inhibitors inhibit Mycobacterium tuberculosis rifampicin efflux and macrophage-induced rifampicin tolerance // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2023. V. 120. № 7. e2215512120. doi: 10.1073/pnas.2215512120.

19. Pasipanodya J., Gumbo T. An oracle: antituberculosis pharmacokinetics-pharmacodynamics, clinical correlation, and clinical trial simulations to predict the future // Antimicrob. Agents Chemother. 2011. V. 55. № 1. P. 24–34. doi: 10.1128/AAC.00510-10.

20. Lalande L., Bourguignon L., Bihari S., Maire P., Neely M., Jelliffe R., Goutelle S. Population modeling and simulation study of the pharmacokinetics and antituberculosis pharmacodynamics of isoniazid in lungs // Antimicrob. Agents Chemother. 2015. V. 59. № 9. P. 5181–5189. doi: 10.1128/AAC.00586-15.

21. Щербакова Л.А., Петрикова Е.А., Гордиенко М.Г., Сафаров Р.Р., Щекотихин А.Е. Исследование влияния полимерной матрицы и технологических параметров распылительной сушки на свойства порошковой ингаляционной композиции // Вестник Тамбовского государственного технического университета. 2024. Т. 30. № 4. С. 687–696. doi: 10.17277/vestnik.2024.04.pp.687-696.

22. Саитгареева А.И., Абрамов А.А., Щербакова Л.А., Гордиенко М.Г. Разработка конструкции дозирующего порошкового ингалятора // Успехи в химии и химической технологии. 2024. Т. 38. № 9. С. 74–76.

23. Щербакова Л.А., Петрикова Е.К., Гордиенко М.Г. Применение поликапролактона и полимолочной кислоты для получения ингаляционных композиций // Новые полимерные композиционные материалы. Микитаевские чтения: материалы XXI Международной научно-практической конференции. 2025. С. 329–334.

24. Prideaux B., Via L.E., Zimmerman M.D., Eum S., Sarathy J., O’Brien P., Chen C., Kaya F., Weiner D.M., Chen P., Song T., Lee M., Shim T., Cho J.S., Kim W., Cho S.N., Olivier K.N., Barry C.E., Dartois V. The association between sterilizing activity and drug distribution into tuberculosis lesions // Nat. Med. 2015. V. 21. № 10. P. 1223–1227. doi: 10.1038/nm.3937.

25. Peloquin C.A., Jaresko G.S., Yong C.L., Keung A.C., Bulpitt A.E., Jelliffe R.W. Population pharmacokinetic modeling of isoniazid, rifampin, and pyrazinamide // Antimicrob. Agents Chemother. 1997. V. 41. № 12. P. 2670–2679. doi: 10.1128/AAC.41.12.2670.

26. Miranda M.S., Rodrigues M.T., Domingues M.A., Torrado E., Reis R.L., Pedrosa J., Gomes M.E. Exploring inhalable polymeric dry powders for anti-tuberculosis drug delivery // Mater. Sci. Eng. C. 2018. V. 93. P. 1090–1103. doi: 10.1016/j.msec.2018.08.016.

27. Donald P.R., Sirgel F.A., Venter A., Parkin D.P., Seifart H.I., van de Wal B.W. Early bactericidal activity of antituberculosis agents // Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2003. V. 1. № 1. P. 141–155. doi: 10.1586/14787210.1.1.141.

28. Manca C., Tsenova L., Barry C.E., Bergtold A., Freeman S., Haslett P.A., Musser J.M., Freedman V.H., Kaplan G. Mycobacterium tuberculosis CDC1551 induces a more vigorous host response in vivo and in vitro, but is not more virulent than other clinical isolates // J. Immunol. 1999. V. 162. № 11. P. 6740–6746. doi: 10.4049/jimmunol.162.11.6740.

29. Herrera M.T., Guzmán-Beltrán S., Bobadilla K. et al. Human pulmonary tuberculosis: understanding the immune response in the bronchoalveolar system // Biomolecules. 2022. V. 12. № 8. P. 1148. doi: 10.3390/biom12081148.

30. Gumbo T., Louie A., Liu W., Ambrose P.G., Bhavnani S.M., Brown D., Drusano G.L. Isoniazid’s bactericidal activity ceases because of the emergence of resistance, not depletion of Mycobacterium tuberculosis in the log phase of growth // J. Infect. Dis. 2007. V. 195. № 2. P. 194–201. doi: 10.1086/510247.

31. Boorgula G.D., Singh S., Shankar P. et al. Isoniazid pharmacokinetics/pharmacodynamics as monotherapy and in combination regimen in the hollow fiber system model of Mycobacterium kansasii // Tuberculosis. 2023. V. 138. P. 102289. doi: 10.1016/j.tube.2022.102289.

32. Thomas L., Raju A.P., Chaithra M.S.S. et al. Influence of N-acetyltransferase 2 (NAT2) genotype/single nucleotide polymorphisms on clearance of isoniazid in tuberculosis patients: a systematic review of population pharmacokinetic models // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2022. V. 78. № 10. P. 1535–1553. doi: 10.1007/s00228-022-03350-x.